Периоперативное применение медикаментозной терапии и анестезия. Метформин и сердечно–сосудистые осложнения сахарного диабета: «размышления у парадного подъезда Метформин к какой группе препаратов относится
Брутто-формула
C 4 H 11 N 5Фармакологическая группа вещества Метформин
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Код CAS
657-24-9Характеристика вещества Метформин
Метформина гидрохлорид — белый или бесцветный кристаллический порошок. Хорошо растворим в воде и практически нерастворим в ацетоне, эфире и хлороформе. Молекулярная масса 165,63.
Фармакология
Фармакологическое действие - гипогликемическое .Понижает концентрацию глюкозы (натощак и после приема пищи) в крови и уровень гликозилированного гемоглобина, повышает толерантность к глюкозе. Уменьшает интестинальную абсорбцию глюкозы, ее продукцию в печени, потенцирует чувствительность к инсулину периферических тканей (повышается усвоение глюкозы и ее метаболизм). Не изменяет секрецию инсулина бета-клетками островков поджелудочной железы (уровень инсулина, измеряемый натощак, и суточный инсулиновый ответ могут даже понижаться). Нормализует липидный профиль плазмы крови у больных инсулинонезависимым сахарным диабетом: уменьшает содержание триглицеридов, холестерина и ЛПНП (определяемых натощак) и не изменяет уровни липопротеинов других плотностей. Стабилизирует или уменьшает массу тела.
Экспериментальные исследования на животных в дозах, в 3 раза превышающих МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела, не выявили мутагенных, канцерогенных, тератогенных свойств и влияния на фертильность.
Быстро всасывается из ЖКТ . Абсолютная биодоступность (натощак) составляет 50-60%. C max в плазме достигается через 2 ч. Прием пищи понижает C max на 40% и замедляет ее достижение на 35 мин. Равновесная концентрация метформина в крови достигается в течение 24–48 ч не превышает 1 мкг/мл. Объем распределения (для однократной дозы 850 мг) составляет (654±358) л. Незначительно связывается с белками плазмы, способен накапливаться в слюнных железах, печени и почках. Выводится почками (преимущественно путем канальцевой секреции) в неизмененном виде (90% за сутки). Почечный Cl — 350-550 мл/мин. T 1/2 составляет 6,2 ч (плазма) и 17,6 ч (кровь) (разница объясняется способностью кумулировать в эритроцитах). У пожилых пролонгируется T 1/2 и увеличивается C max . При нарушении функции почек удлиняется T 1/2 и уменьшается почечный клиренс.
Применение вещества Метформин
Сахарный диабет типа 2 (особенно в случаях, сопровождающихся ожирением) при неэффективности коррекции гипергликемии диетотерапией, в т.ч. в сочетании с препаратами сульфонилмочевины.
Противопоказания
Гиперчувствительность, заболевания почек или ренальная недостаточность (уровень креатинина больше 0,132 ммоль/л у мужчин и 0,123 ммоль/л у женщин), выраженные нарушения функции печени; состояния, сопровождающиеся гипоксией (в т.ч. сердечная и дыхательная недостаточность, острая фаза инфаркта миокарда, острая недостаточность мозгового кровообращения, анемия); дегидратация, инфекционные заболевания, обширные операции и травмы, хронический алкоголизм, острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз с комой или без нее, лактацидоз в анамнезе, соблюдение низкокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут), проведение исследований с применением радиоактивных изотопов йода, беременность, кормление грудью.
Ограничения к применению
Детский возраст (эффективность и безопасность применения у детей не определены), пожилой (старше 65 лет) возраст (вследствие замедленного метаболизма необходимо оценить соотношение польза/риск). Не следует назначать людям, выполняющим тяжелую физическую работу (повышен риск развития лактатного ацидоза).
Применение при беременности и кормлении грудью
При беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований по применению во время беременности не проводилось).
На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.
Побочные действия вещества Метформин
Со стороны органов ЖКТ : в начале курса лечения — анорексия, диарея, тошнота, рвота, метеоризм, абдоминальная боль (уменьшаются при приеме во время еды); металлический привкус во рту (3%).
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): в единичных случаях — мегалобластная анемия (результат нарушения всасывания витамина B 12 и фолиевой кислоты).
Со стороны обмена веществ: гипогликемия; в редких случаях — лактатный ацидоз (слабость, сонливость, гипотензия, резистентная брадиаритмия, респираторные нарушения, боль в животе, миалгия, гипотермия).
Со стороны кожных покровов: сыпь, дерматит.
Взаимодействие
Эффект метформина ослабляют тиазидные и другие диуретики, кортикостероиды, фенотиазины, глюкагон, гормоны щитовидной железы, эстрогены, в т.ч. в составе пероральных контрацептивов, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, антагонисты кальция, изониазид. В однократной дозе у здоровых добровольцев нифедипин повышал абсорбцию, C max (на 20%), AUC (на 9%) метформина, T max и T 1/2 при этом не изменялись. Гипогликемическое действие усиливают инсулин, производные сульфонилмочевины, акарбоза, НПВС , ингибиторы МАО , окситетрациклин, ингибиторы АПФ , производные клофибрата, циклофосфамид, бета-адреноблокаторы.
В исследовании взаимодействия в однократной дозе у здоровых добровольцев показано, что фуросемид увеличивает C max (на 22%) и AUC (на 15%) метформина (без значительных изменений почечного клиренса метформина); метформин уменьшает C max (на 31%), AUC (на 12%) и T 1/2 (на 32%) фуросемида (без значительных изменений почечного клиренса фуросемида). Данные о взаимодействии метформина и фуросемида при длительном применении отсутствуют. Препараты (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен и ванкомицин), секретирующиеся в канальцах, конкурируют за тубулярные транспортные системы и при длительной терапии могут увеличить C max метформина на 60%. Циметидин замедляет элиминацию метформина, вследствие чего увеличивается риск развития молочно-кислого ацидоза. Несовместим с алкоголем (повышен риск развития молочного ацидоза).
Передозировка
Симптомы: лактацидоз.
Лечение: гемодиализ, симптоматическая терапия.
Пути введения
Внутрь.
Меры предосторожности вещества Метформин
Следует постоянно контролировать функцию почек, гломерулярную фильтрацию, уровень глюкозы в крови. Особенно тщательный контроль уровня глюкозы в крови необходим при применении метформина в сочетании с препаратами сульфонилмочевины или инсулином (риск гипогликемии). Комбинированное лечение метформином и инсулином следует проводить в стационаре до установления адекватной дозы каждого препарата. У пациентов на постоянной терапии метформином необходимо 1 раз в год определять содержание витамина B 12 из-за возможного уменьшения его всасывания. Необходимо определять уровень лактата в плазме не реже 2 раз в год, а также при появлении миалгии. При повышении содержания лактата препарат отменяют. Не применяют перед хирургическими операциями и в течение 2 сут после их проведения, а также в течение 2 сут до и после выполнения диагностических исследований (в/в урография, ангиография и др.).
Взаимодействия с другими действующими веществами
Торговые названия
| Название | Значение Индекса Вышковского ® |
| 0.0414 | |
| 0.0359 | |
| 0.0238 | |
| 0.0176 | |
| 0.0168 | |
| 0.0109 | |
| 0.007 | |
| 0.0048 | |
| 0.0041 | |
| 0.0025 | |
| 0.0023 | |
| 0.0019 | |
| 0.0012 | |
| 0.001 | |
| 0.0008 | |
| 0.0007 | |
| 0.0007 | |
| 0.0006 | |
| 0.0006 | |
| 0.0005 | |
| 0.0005 | |
С 2005 года метформин является препаратом первой линии фармакологического вмешательства при сахарном диабете 2 типа (СД 2) в рекомендациях Международной диабетической федерации (International Diabetes Federation — IDF), с 2006 — препаратом первой линии совместно с нефармакологическим лечением СД 2 в рамках рекомендаций Американской и Европейской ассоциаций диабетологов (ADA и EASD). С 2007 года метформин — единственный препарат в медикаментозной профилактике развития СД 2 в рекомендациях ADA. Что же позволило этому хорошо известному препарату и в новом веке занимать лидирующие позиции в лечении СД 2 типа и некоторых других заболеваний обмена веществ?
История создания. От первых опытов клинического использования до наших дней
Сахарный диабет и его проявления известны миру с древних времен. С тех же пор люди стали пытаться использовать растения для лечения этого заболевания. Сейчас установлено, что более чем 400 трав и производных растительного происхождения применяются в различных регионах земли с этой целью. Так, в первой половине 20 века внимание ученых привлекло растение Galega officinalis , богатый источник гуанидина — вещества, обладавшего сахароснижающей активностью, но токсичного и потому не нашедшего дальнейшего использования. Однако это помогло G. Tanret в начале XX века выделить гуанидин-подобный алкалоид, который в 1927 г. в исследовании на кроликах и собаках продемонстрировал значительный сахароснижающий эффект, но узкий терапевтический диапазон. Аналогичные данные были отмечены при изучении применения вещества у людей . Это послужило дальнейшему поиску и изучению производных гуанидина. Одним из таких был декаметил дигуанид, известный как Синталин А, препарат, который некоторое время даже применялся в медицинской практике, однако по наблюдениям исследователей имел неоднозначный клинический эффект — снижение гликемии у одних пациентов без какого-либо эффекта у других. Фенилэтилбигуанид (фенформин), разрабатывавшийся в США в 50-е гг. XX века, не нашел широкого применения по причине высокой частоты развития ассоциированного лактат-ацидоза. Диметил бигуанид, или метформин, был впервые синтезирован в 1922 г. Вернером и Беллом в Дублине, детально изучен с химических позиций в 1929 г. и оценен на серии исследований Стерна в 1957 г. как потенциально перспективный для пациентов с гипергликемией сахароснижающий препарат с низкой токсичностью и широким терапевтическим диапазоном. Так, с 1957 г. начался стремительный «карьерный рост» метформина (Глюкофаж), в настоящее время занимающего лидирующие позиции в инициации лечения и профилактике СД 2, а также вносящего заметный вклад в решение других важных проблем медицины.
Коротко останавливаясь на значимости рассматриваемой проблемы, отметим, что по оценкам IDF к 2025 г. численность пациентов с сахарным диабетом достигнет ужасающей отметки в 400 млн человек. Как уже отмечалось выше, рекомендации Американской диабетологической ассоциации и Европейской ассоциации по сахарному диабету определяют метформин как препарат, который назначается сразу же при установлении диагноза «сахарный диабет 2 типа» параллельно с изменением образа жизни и диетой. Это потрясающе, но ряд факторов позволяет давать столь безапелляционные рекомендации: лучшее (пришедшее со временем) понимание механизма действия препарата, его относительная безопасность даже при использовании высоких доз в различных клинических ситуациях, метформин эффективен в лечении сахарного диабета (в том числе у детей и подростков) и профилактике его и неблагоприятных кардиоваскулярных исходов, относительно недорог в применении. Постараемся последовательно разобраться в вышеперечисленном.
Механизмы действия и клиническая эффективность метформина
Основным в механизме действия метформина является уменьшение продукции глюкозы печенью, что, по данным многочисленных исследований, коррелирует со снижением уровня гликемии . Метформин играет роль в улучшении периферических эффектов инсулина , снижении глюконеогенеза и окислении свободных жирных кислот в печени, повышении активности анаэробного пути метаболиза глюкозы с образованием лактата, подавлении липолиза . В ряде исследований, проводимых in vivo и in vitro выявлено активирующее влияние метформина на клеточный фермент АМФ-киназу, которая играет роль в переносе глюкозы через мембрану посредством GLUT4 и окислении свободных жирных кислот. Вероятно, улучшение гликемического профиля на фоне терапии данным препаратом также связано с подобными клеточными аспектами механизма его действия. Кроме того, диметил бигуанид продемонстрировал способность уменьшать жесткость клеточных мембран , которая часто наблюдается у пациентов с сахарным диабетом и может вносить вклад в развитие его осложнений.
Подходя к вопросу об эффективности метформина, упомянем, что многочисленные испытания данного препарата имели место в Англии, Германии и Франции в 1990-х гг. . Метаанализ рандомизированных исследований, сравнивавших препараты сульфонилмочевины с метформином, выполненный Campbell et al. , выявил их равноценную антигипергликемическую эффективность. В тот же период времени исследования проходили и в США, в одном из которых при сопоставлении плацебо и метформина на популяции из 289 пациентов с СД 2 и ожирением, на фоне терапии последним в течение 29 недель выявлено снижение уровня HbA 1 C на 1,4% (р < 0,001). Еще одним ярким доказательством эффективности терапии диметил бигуанидом являются результаты исследований UKPDS 34 . Отметим, тем не менее, что прогрессирование со временем сахарного диабета требует коррекции подходов к его лечению. Тем актуальнее становится нахождение таких путей лечения, которые, улучшая гликемический контроль, важнейший маркер профилактики микроваскулярных осложнений, не будут значительно сказываться на качестве жизни пациентов и их приверженности к терапии. Здесь же важно отметить полиморбидность, распространенную среди указанного контингента, требующую назначения целого ряда лекарственных средств. Тем интересней с данных позиций дозозависимый эффект метформина, доказанный в ряде рандомизированных контролируемых исследований , демонстрирующий различную эффективность доз от 500 до 3000 мг/сутки и свидетельствующий о возможности увеличивать в определенном диапазоне суточную дозировку препарата при необходимости ужесточить гликемический контроль, сохранив при этом приверженность к терапии и избежав полипрагмазии. Так, по результатам упомянутых выше клинических испытаний, среднеэффективной дозой в США считается 2000 мг, в Европе — 3000 мг метформина в сутки. Частота возникающих побочных эффектов, в том числе гастроэнтерологических, также имеет дозозависимый характер, которая, согласно данным исследования Garber A. G. et al. , выше в диапазоне от 1000 до 2000 мг препарата в сутки, однако для предотвращения их появления бывает достаточно медленной титрации дозы метформина. Немаловажной является возможность сочетания рассматриваемого препарата с другими пероральными сахароснижающими средствами (ПСС) или инсулином без потери его сахароснижающей эффективности. Так, монотерапия ПСС снижает HbA1C на 1-1,5%, а комбинированное назначение метформина и препаратов сульфанилмочевины (ПСМ) у пациентов, субкомпенсированных на фоне диеты и физических нагрузок, позволяет вдвое увеличить эффективность лечения (снижение уровня HbA 1 C на 1,5-2,2% от исходного) . Сочетание метформина с любым другим классом ПСС — тиазолидиндионами, препаратами глюкагоноподобного пептида-1 и ингибиторов дипептидил пептидазы-4, инсулинотерапией, препаратами для снижения массы тела (орлистат, сибутрамин, римонабант) и коррекции сердечно-сосудистых нарушений не влияет на переносимость и безопасность комбинированной терапии в целом . Это, а также ряд факторов, которые мы рассмотрим ниже, дает возможность использовать данный препарат как препарат 1-й линии в лечении пациентов с СД 2, которые часто, в силу полиморбидности, нуждаются в назначении нескольких разнонаправленно действующих лекарственных средств.
Ожирение, особенно абдоминальное, характеризуется инсулинорезистентностью, тесно сочетается с компонентами метаболического синдрома . Ожирение повышает риск развития СД 2 . При этом большинство пациентов с СД 2 уже имеют избыточную массу тела или ожирение. Многочисленные исследования, оценивающие влияние метформина на массу тела, демонстрируют разные результаты — от значительного ее снижения на фоне указанной терапии до отсутствия какого-либо эффекта. В этой связи более интересными представляются данные Кохрановского обзора Saenz A. et al. , включавшего клинические испытания продолжительностью не менее 12 недель, и более раннего метаанализа 9 рандомизированных контролируемых исследований Johansen K. . В обоих случаях результаты свидетельствуют об отсутствии влияния метформина на массу тела в сравнении с режимами плацебо- и диетотерапии. По данным упомянутого уже выше обзора Saenz A. et al., а также небольшого метаанализа Campbel I. W. et al. сравнение метформина и препаратов сульфонилмочевины по тем же аспектам демонстрирует явные преимущества первого — его нейтральный эффект при регистрируемом повышении массы тела на фоне терапии ПСМ. Общеизвестно и подтверждено результатами ряда клинических испытаний, что назначение препарата из группы тиазолидиндионов и инсулинотерапия способствуют увеличению массы тела. Добавление метформина к режиму инсулинотерапии позволяет уменьшить это негативное влияние на вес, а также улучшить гликемический профиль, уменьшить суточную дозу инсулина и частоту гипогликемических реакций, как было продемонстрировано Yki-Jarvinen et al. в клиническом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании .
Дополнительные (не антигипергликемические эффекты)
Коротко остановимся на определении влияния метформина на липидный профиль. Приведем результаты двух рандомизированных, двойных слепых, мультицентровых исследований . В первом, включавшем 289 пациентов с ожирением, субкомпенсированных на фоне диетотерапии, эффект от 2550 мг/сутки метформина в течение 29 недель сопоставлялся с плацебо. По итогам испытания отмечено достоверное снижение уровня общего холестерина (ХС) и холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) (р = 0,019 и р = 0,001 соответственно). Во втором проводилось сравнение трех режимов — монотерапия метформином 2550 мг/сутки, монотерапия глибенкламидом 20 мг/сутки и комбинации обоих препаратов, численность рандомизированных пациентов составила 632. По результатам выявлено значительное улучшение показателей липидного профиля (снижение уровней общего холестерина, ХС-ЛПНП, триглицеридов; во всех случаях р < 0,01) в группах монотерапии метформином и комбинации двух препаратов. Метаанализ 41 рандомизированного контролируемого исследования еще раз подтверждает вышеперечисленные данные.
Безусловно, положительное влияние метформина на липидный профиль является его дополнительным преимуществом, но оно не способно полностью объяснить его уникальные кардиопротективные свойства, впервые выявленные в крупнейшем исследовании UKPDS 34, ставшем для препарата судьбоносным. Не станем останавливаться на полученных данных относительно микрососудистых осложнений сахарного диабета, жестко связанных с уровнем гликированного гемоглобина. Более интересно то, что применение метформина в сравнении с диетотерапией было ассоциировано со снижением риска развития любых, связанных с диабетом, конечных исходов на 32% (р = 0,0023), инфаркта миокарда — на 39% (р = 0,01), смерти от всех причин — на 35% (р = 0,011) и смерти от связанных с диабетом причин на 42% (р = 0,017) . При сопоставлении в группе, получавшей ПСМ или инсулинотерапию , не отмечено значимых изменений ни по одной из указанных принципиальных конечных точек. Так, например, интенсивный гликемический контроль в этой группе позволил снизить риск инфаркта миокарда лишь на 16% (р = 0,052). Как известно, в UKPDS 33 и 34 были включены пациенты с недавно выявленным сахарным диабетом и не декретированные по сердечно-сосудистой патологии (инфаркт миокарда в анамнезе лишь у 1% исходно). В связи с этим итоги исследования, по сути, представляли результаты первичной профилактики кардиоваскулярных осложнений. Тем не менее, важными являются данные приведенных ниже клинических испытаний, включавших лиц с уже имеющимися сердечно-сосудистыми заболеваниями. В рандомизированном, двойном слепом исследовании PRESTO , на дизайне которого мы позволим себе подробно не останавливаться, изучавшем частоту рестенозов у пациентов с СД 2, перенесших коронарную ангиопластику по поводу окклюзирующего атеросклероза коронарных артерий, также было отмечено значительное и достоверное снижение риска всех клинических событий — на 28% (р = 0,005), риска развития инфаркта миокарда на 69% (р = 0,002), смерти от всех причин — на 61% (р = 0,007), в то же время снижение частоты необходимых реваскуляризаций, обусловленных прогрессированием ишемической болезни сердца (ИБС), не достигло статистической значимости. В другом исследовании (23), изучавшем влияние метформина на риск развития повторного инфаркта миокарда, было выявлено снижение его на 82% (р = 0,003) в сравнении с другими группами. Таким образом, в то время как жесткий гликемический контроль является важнейшим фактором в определении клинических исходов у пациентов с СД 2 в целом, значительный вклад диметил бигуанида в улучшение кардиоваскулярных конечных точек нельзя объяснить только влиянием углеводного обмена и других классических модифицируемых факторов сердечно-сосудистого риска, таких как дислипидемия, ожирение или артериальная гипертензия. Очевидно, что метформин обладает собственными дополнительными кардиопротективными механизмами действия, среди которых выделяют улучшение функции эндотелия, влияние на гемостаз, окислительный стресс, гликозилирование белков и другие клеточные процессы, лежащие в основе прогрессирования атеросклероза . Дальнейшие исследования в этой области позволят еще точнее понять уникальный механизм действия этого препарата.
Безопасность. Лактат-ацидоз
Многочисленные данные свидетельствуют о низком риске развития лактат-ацидоза на фоне терапии метформином в сравнении с другими бигунидами, хотя метформин иногда действительно вызывает незначительное повышение уровня лактата в крови . Это связано с физико-химическими свойствами молекулы препарата, ее способностью взаимодействовать с клеточной мембраной и особенностями ее метаболизма. Таким образом, риск развития указанного осложнения практически минимален при четком соблюдении данных рекомендаций относительно имеющихся противопоказаний, особенно касающихся нарушений функции почек и состояний, сопровождающихся гипоксией.
Метформин вне лечения СД 2 типа
Социально-экономическая значимость профилактики СД 2 в эпоху его разгорающейся пандемии не вызывает сомнений. Изменения образа жизни, доказавшего свою эффективность по ряду ключевых клинических исследований (DPP, IDPP, STOPP-NIDDM), к сожалению, в силу низкой приверженности пациентов оказывается недостаточно. Таким образом, актуальными становятся медикаментозные возможности в достижении указанной цели. Метформин не уступает своих позиций и в данной сфере. В исследовании DPP отмечено снижение риска развития СД 2 типа на 58% (р < 0,001) при изменении образа жизни и на 31% (р < 0,001) на фоне терапии метформином в дозе 1700 мг/сутки по сравнению с плацебо. Наиболее эффективным препарат оказался у молодых пациентов со значительно выраженным ожирением и нарушениями гликемии. В рандомизированном популяционном исследовании IDPP метформин продемонстрировал снижение вероятности развития СД 2 типа равнозначно на 30% в обеих группах, вне зависимости от модификации образа жизни, по сравнению с плацебо. В настоящий момент растет доказательная база в отношении препаратов, способных применяться для профилактики СД 2 типа, таких как Актос, Римонабант. По результатам уже имеющихся данных консенсус Международной и Американской диабетологических ассоциаций предложил использовать метформин на этапе нарушения толерантности к глюкозе (НТГ) и/или нарушенной гликемии натощак (НГН) в сочетании с изменением образа жизни .
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является проблемой 5-10% женщин репродуктивного возраста и одной из наиболее частых причин бесплодия. Кроме того, СПКЯ ассоциируется с риском кардиоваскулярных осложнений в силу выраженной инсулинорезистентности. Результаты клинических исследований в значительной степени варьируют, в связи с чем обратимся к двум Кохрановским обзорам . Данные этих обзоров свидетельствуют о том, что при применении метформина у этой категории пациенток отмечается снижение уровня тестостерона, андростендиона, дигидроэпиандростеронсульфата в сыворотке крови в сравнении с плацебо, а сочетание метформина с кломифеном увеличивает вероятность овуляции в 4 раза с высокой статистической достоверностью (р < 0,00001). В настоящее время диметил бигуанид не входит в международные стандарты оказания медицинской помощи при данном заболевании из-за все еще недостаточной и неоднозначной доказательной базы, однако убедительные результаты ряда проведенных клинических исследований привели к тому, что в отдельных странах Европы и США в последние годы появились собственные рекомендации по назначению метформина пациенткам с СПКЯ, особенно женщинам с ожирением и клиническими проявлениями инсулинорезистентности.
Одним из распространенных патологических состояний в настоящее время, также ассоциирующихся с инсулинорезистентностью и сопутствующим риском кардиоваскулярных осложнений, является неалкогольный стеатогепатоз. Кохрановский анализ трех исследований, посвященных изучению метформина в лечении заболевания , выявил способность препарата влиять на нормализацию (уровень вероятности 7,75, 95% CI 2.37-25.35; р = 0,0007) и даже снижение уровня трансаминаз (уровень вероятности 19,70, 95% CI 7,09-31,31; р = 0,0002). В другом исследовании было отмечено достоверное снижение за 6 месяцев лечения индекса массы тела, уровней инсулина плазмы и С-пептида, инсулинорезистентности, а также к концу исследования у 59% и 75% пациентов выявлена соответственно нормализация уровней аланиновой (АЛТ) и аспарагиновой (АСТ) аминотрансфераз на фоне применения метформина в сравнении с плацебо. Отсутствие данных о клинически значимых исходах (сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности) несколько ослабляет впечатление от приведенных результатов. Несомненно то, что необходимы дальнейшие научные изыскания в данной области.
Применение метформина у детей и подростков
Говоря о колоссальном распространении СД 2 типа в мире, нельзя забывать о том, что неуклонно растет доля пациентов детского и подросткового возраста. В США по недавним данным насчитывается около 0,2-0,4% подростков в возрасте 12-19 лет, страдающих СД 2 типа. Очевидно, что у данной категории лиц нормализация углеводного обмена должна быть произведена как можно быстрее с целью уменьшения вероятности развития поздних осложнений заболевания в еще молодом возрасте. Кроме того, дополнительным неблагоприятным фактором, вносящим вклад в развитие СД 2 типа у детей и подростков, наряду с классическими (высококалорийное питание, ожирение, низкая физическая активность, генетические факторы и т. п.), является собственно физиологическая (пубертатная) инсулинорезистентность. И в данной ситуации метформин нашел свое применение — снижая инсулинорезистентность и таким образом воздействуя на ключевые звенья патогенеза, препарат оказался эффективным в лечении заболевания у данной группы пациентов . В настоящее время препарат рекомендован для использования у подростков и детей старше 10 лет с СД 2 типа в Европе и США в качестве монотерапии или в комбинации с инсулином; максимальная доза составляет 2000 мг/сутки.
Принимая во внимание, что метформин обладает способностью улучшать действие инсулина в периферических тканях, было сделано предположение, что можно ожидать улучшение гликемического контроля и у пациентов с СД 1 типа при комбинации препарата с инсулинотерапией. В ряде немногочисленных исследований действительно было отмечено, что назначение метформина позволяет достигнуть снижения уровня HbA 1 C, по сравнению с плацебо. Так, диметил бигуанид совершил попытку занять еще одну, казалось бы, совсем непозволительную для него нишу.
Заключение
В завершение данной темы хотелось бы привести афоризм, принадлежащий перу Г. Бигера: «Победы, которые достигаются легко, немногого стоят. Только теми из них можно гордиться, которые являются результатом упорной борьбы». Пожалуй, все завоевания метформина нельзя назвать «рукой фортуны». Преодолевая череду бесконечных клинических испытаний в течение более 50 лет, он постепенно укреплял свои позиции и находил все новые и новые области применения. Немногие препараты в медицине столь же известны своей многогранной клинической эффективностью и безопасностью, как метформин. Сейчас, применяя на практике плоды многолетних научных трудов по изучению этого поистине необыкновенного препарата, хочется верить, что нам еще предстоит стать свидетелями открытия совершенно новых, уникальных возможностей применения метформина в медицине.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
А. Л. Терехова
А. В. Зилов
, кандидат медицинских наук
ММА им И. М. Сеченова
, Москва
Метформин - один из главных препаратов в лечении сахарного диабета 2 типа.
Историческая справка
Метформин относится к бигуанидам. До метформина были придуманы и другие препараты этой группы, но в исследованиях они оказались небезопасными и вскоре были сняты с производства. В 1957 г был синтезирован метформин, и уже в 60-х годах прошлого столетия он стал активно применяться для лечения СД 2 типа.
В известном и очень важном исследовании UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study - проспективное многоцентровое рандомизированное исследование сахарного диабета), которое проводилось в Великобритании с 1977 по 1997 гг и включало более 11 тысяч участников, были доказаны безопасность его применения и положительное действие на сердечно-сосудистую систему, а именно снижение риска развития инфаркта миокарда.
За 50 лет было проведено огромное количество исследований (более 5 тысяч), в которых изучались различные эффекты метформина, а также безопасность его действия. В последнее время активно изучается его влияние на снижение рисков развития онкологических заболеваний у людей с сахарным диабетом 2 типа
Как работает метформин?
- Снижает всасывание глюкозы в кишечнике
- Уменьшает образование глюкозы в печени. В печени находится депо глюкозы в виде особого вещества, гликогена. Кроме того, глюкоза может образовываться из белков и жиров, именно поэтому утром вы можете увидеть на глюкометре цифру сахара крови выше, чем перед сном.
- Улучшает чувствительность к инсулину: клетки начинают активнее и лучше воспринимать инсулин - как свой, так и введенный извне в виде инъекций. Это означает, что метформин уменьшает инсулинорезистентность (устойчивость к действию инсулина), которая лежит в основе сахарного диабета 2 типа.
- Не влияет на выработку инсулина, а значит и не может вызвать снижения уровня глюкозы ниже нормы (гипогликемию)
- Не влияет на вес или способствует его снижению
Кому назначают метформин?
- Всем пациентам с сахарным диабетом 2 типа при отсутствии противопоказаний
- Людям с преддиабетом
- Женщинам с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ)
Когда нельзя применять метформин?
- При выраженном снижении работы почек. Врач определяет, как работают почки, по уровню креатинина крови и особому показателю - скорости клубочковой фильтрации.
- В случае тяжелых заболеваний сердца, выраженной сердечной недостаточности, в том числе и в первое время после перенесенного инфаркта миокарда, а также после инсульта
- При анемии (снижении гемоглобина)
- Если есть заболевание органов дыхания, которое привело к дыхательной недостаточности
- При развитии кетоацидоза
- При тяжелых нарушениях работы печени
- При беременности
- Если есть индивидуальная непереносимость (например, выраженные побочные эффекты)
Обо всех противопоказаниях проконсультируйтесь с врачом, не отменяйте метформин самостоятельно! Например, если у вас был инфаркт миокарда несколько лет назад и сейчас признаков нарушения работы сердца нет, или если есть бронхиальная астма, но она хорошо поддается лечению, это не говорито необходимости отмены данного препарата.
Какими могут быть побочные действия?
- Наиболее частые - тошнота, дискомфорт и боль в животе, учащенный стул, вздутие живота
- Кожная сыпь
- Избыточное накопление молочной кислоты - лактат-ацидоз (возможен при приеме метформина в случае наличия противопоказаний)
Как принимать метформин?
- Считается, что прием препарата во время еды снижает риск развития побочных эффектов
- Метформин принимается от 1 до 3 раз в день
- Есть особая форма препарата с длительным действием (пролонгированная), в таком случае в названии присутствует приставка «лонг». Этот вид метформина принимается 1 раз в стуки
- Максимальная суточная доза для обычных таблеток - 3000 мг, а для метформина пролонгированного действия - 2000 мг. Поэтому не стоит бояться, если врач назначил три большущие таблетки по 1000 мг. Но и больше принимать тоже не стоит!
- Метформин может выпускаться в виде готовых комбинаций, то есть в одной таблетке могут находиться сразу два вещества - метформин и какой-либо второй препарат. Принимать такие таблетки необходимо соответственно инструкции.
- Метформин можно принимать вместе с другими таблетками, если нет особых указаний к их применению
Catad_tema Сахарный диабет II типа - статьи
Место метформина в современном лечении и профилактике сахарного диабета 2 типа
Опубликовано в журнале:Сахарный диабет 3/2010
Смирнова О.М.
ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва (директор – академик РАН и РАМН И.И. Дедов) Метформин является основным антигипергликемическим препаратом при лечении сахарного диабета 2 типа. Дается анализ механизма его действия. Описаны кардиопротективные и антионкологические свойства. Приводятся данные многоцентровых исследований с использованием метформина.
Ключевые слова:
сахарный диабет 2 типа, метформин, лактатацидоз, хроническая сердечная недостаточность, антионкогенное действие
The role of metformin in the modern strategy of treatment and prevention of type 2 diabetes mellitus
O.M.Smirnova
Endocrinological Research Centre Metformin is a major antihyperglycemic agent used for the treatment of DM2. Analysis of the mechanism of its action is presented. Cardioprotective and anticancer activities of metformin are discussed. Results of multicentre studied of metformin are described.
Key words:
type 2 diabetes mellitus, metformin, lactacidosis, chronic cardiac failure, antioncogenic activity
Бигуаниды используются в медицинской практике более 50 лет. Профессор Лефевр П. пишет, что сегодня мы можем лечить, но не излечивать сахарный диабет (СД). СД 2 типа (СД2) составляет основную форму заболевания. По прогнозам ВОЗ, к 2025 г. количество пациентов, страдающих СД, превысит 380 млн человек. Ведущие медицинские организации рекомендуют сегодня начинать лечение СД2 с комбинации изменения образа жизни и назначения метформина. В связи с этим представляют особый интерес новые результаты, касающиеся вновь открытых свойств метфор мина .
Метформин был введен в клиническую практику для лечения СД2 в 1957 г. в Европе и в 1995 г. в США. В настоящее время метформин является наиболее часто назначаемым оральным сахароснижающим препаратом в Европе, США и других странах . Механизм антигипергликемического действия метформина достаточно хорошо изучен. В многочисленных исследованиях установлено, что метформин не влияет на секрецию инсулина β-клеткой, а оказывает экстрапанкреатическое действие. Он вызывает:
- снижение всасывания углеводов в кишечнике;
- повышение превращения глюкозы в лактат в ЖКТ;
- усиление связывания инсулина с рецепторами;
- экспрессию гена транспортера ГЛЮТ 1 (секреция);
- усиление транспорта глюкозы через мембрану в мышцах;
- перемещение (транслокацию) ГЛЮТ 1 и ГЛЮТ 4 из плазменной мембраны к поверхностной мембране в мышцах;
- снижение глюконеогенеза;
- снижение гликогенолиза;
- снижение уровня триглицеридов (ТГ) и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП);
- повышение содержания липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) (рис. 1).
Рис. 1. Антигипергликемическое действие метформина
Основной механизм действия метформина направлен на преодоление резистентности периферических тканей к действию инсулина, в особенности это касается мышечной и печеночной ткани (табл. 1).
Таблица 1
Потенциальные клинические механизмы действия метформина в отношении его антигипергликемического действия (IW Campbell, P Ritz, 2007) [ 3]
| Механизм действия | Уровень доказательности | Комментарии |
|---|---|---|
| Снижение печеночной продукции глюкозы | Подтверждено в клинических исследованиях | Вероятно, основной клинический механизм действия метформина |
| Усиление периферического действия инсулина | Наблюдается часто (но данные клиники вариабельны) | Вероятно, способствует действию метформина в клинически значимой степени |
| Снижение липолиза в адипоцитах | Наблюдается при сахарном диабете 2 типа | Доказательная база слабее, чем у первых двух эффектов |
| Повышение утилизации глюкозы в кишечнике | Экспериментальные данные | Экспериментальные данные доказывают статистически значимое участие этого механизма |
| Улучшение работы β-клеток | Долгосрочные эффекты (по данным UKPDS) | Клиническая значимость отсутствует |
Метформин повышает текучесть плазменных мембран у человека. Физиологические функции плазменной мембраны зависят от способности их протеиновых компонентов свободно двигаться в пределах фосфолипидного бислоя. Снижение текучести мембраны (повышение ригидности или вязкости) часто наблюдается при экспериментальном и клиническом СД, что приводит к развитию осложнений. Отмечены малые изменения свойств эритроцитов у лиц, предварительно получавших метформин . Схематическое действие метформина на мембраны и их компоненты представлены на рисунке 2.
Рис. 2. Влияние метформина на плазматическую мембрану и ее компоненты
Опубликован ряд клинических исследований с разным дизайном, подтвердивший действие метформина на печеночный метаболизм глюкозы . Результаты двойного слепого рандомизированного перекрестного исследования представлены на рисунке 3.
Рис. 3. Влияние метформина и плацебо на гликемию и отдельные показатели метаболизма глюкозы у пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа (двойное слепое рандомизированное перекрестное исследование)
В данном исследовании получена достоверная разница между группами, доказывающая подавление продукции глюкозы печенью при добавлении метформина.
В другом двойном слепом рандомизированном исследовании при сравнении продукции глюкозы печенью при использовании метформина и росиглитазона в условиях контролируемой гиперинсулинемии было доказано, что метформин достоверно подавляет продукцию глюкозы печенью по сравнению с росиглитазоном (рис. 4) .
Рис. 4. Подавление печеночной продукции глюкозы метформином при контролируемой гиперинсулинемии (двойное слепое рандомизированное исследование)
Клинические эффекты метформина, помимо его антигипергликемических свойств, достаточно хорошо изучены. Впервые они были представлены после завершения многолетнего исследования UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) в 1998 г., показавшим, что терапия метформином у тучных лиц снижает риск осложнений:
- сосудистых осложнений – 32%;
- смертность от диабета – 42%;
- общую смертность – 36%;
- инфаркта миокарда – 39%.
Эти данные были настолько убедительны, что метформин был полностью реабилитирован как безопасный и полезный сахаропонижающий препарат.
В дальнейшем были доказаны многочисленные кардиопротективные свойства метформина (табл. 2).
Полагают, что именно наличием этих свойств объясняется дополнительный позитивный и профилактический эффект метформина при СД2.
Таблица 2
Кардиопротективные свойства метформина
| Действие метформина | Предполагаемое следствие |
|---|---|
| Улучшает липидный профиль | ↓ Атерогенез |
| ↓ Висцеральной жировой ткани | |
| Антиоксидантные свойства | |
| Действие метформина | ↓ Предполагаемое следствие |
| Улучшает чувствительность тканей к инсулину | ↓ Сердечно-сосудистых рисков, связанных с МС ↓ Снижение гиперинсулинемии и глюкозотоксичности |
| Улучшает липидный профиль | ↓ Атерогенез |
| Снижает массу тела и центральное ожирение | ↓ Висцеральной жировой ткани |
| Улучшает фибринолитические процессы | ↓ Риск внутрисосудистых трмбозов |
| Антиоксидантные свойства | ↓ Апоптоз эндотелиальных клеток ↓ Повреждение компонентов клетки |
| Нейтрализация конечных продуктов гликирования | ↓ Степени повреждения ключевых ферментов и тканей ↓ Оксидативного стресса и апоптоза |
| Снижение экспрессии молекул адгезии на эндотелиоцитах | ↓ Адгезии лейкоцитов к эндотелию ↓ Атеросклероз |
| Снижение процессов дифференцировки клеток воспаления в макрофаги | ↓ Атеросклероз |
| Снижение поглощения липидов макрофагами | ↓ Атеросклероз |
| Улучшение микроциркуляции | ↓ Кровотока и снабжение питательными субстратами тканей |
Основные выводы исследований последнего десятилетия
Глюкофаж (метформин) обладает прямыми ангиопротекторными свойствами, которые не зависят от сахароснижающего эффекта препарата. Эти эффекты уникальны.
Двойное действие Глюкофажа объясняет результаты по снижению смертности, которые были получены в UKPDS.
Полученные в последующие годы данные подтвердили позитивное влияние метформина в ряде исследований. Так, лечение метформином в сравнении с любым другим лечением было ассоциировано с более низкой смертностью от всех причин, инфарктом миокарда, симптомами стенокардии или любого случая кардиоваскулярного проявления по сравнению с лицами, получавшими другое лечение (рис. 5).
Рис. 5. Исходы сердечно-сосудистых заболеваний в течение 3-х лет наблюдения
Одним из актуальных разделов дискуссий об эффективности современных направлений в лечении СД2 являются вопросы безопасности как отдельных сахароснижающих препаратов, так и их комбинаций. Рассматривались разные схемы терапии, одной из которых являлся согласованный алгоритм Американской диабетической ассоциации (ADA) и Европейской ассоциации по изучению СД (EASD), представленный на рисунке 6.
Рис. 6. Согласованный алгоритм ADA/EASD
На представленном рисунке мы видим, что метформин присутствует при всех вариантах терапии. В связи с этим целесообразно рассмотреть вопрос о показаниях и противопоказаниях к использованию метформина, исходя из имеющихся современных данных.
Во-первых, необходимо ответить на вопрос, почему лечение метформином следует начинать прямо с момента установления диагноза, одновременно с мерами по изменению образа жизни? Потому что у большинства лиц с СД2 мероприятия по изменению образа жизни не приводят к достижению или поддержанию целевых уровней гликемии, что может быть связано со следующими факторами:
- неэффективность мер по снижению массы тела;
- повторный набор массы тела;
- прогрессирование заболевания;
- сочетание указанных факторов.
Помимо того, что у части больных отмечается непереносимость препарата (по данным разных авторов – от 10 до 20%), имеются и четкие противопоказания к назначению метформина.
Противопоказания к приему метформина
- Острые или хронические заболевания, которые могут вызывать тканевую гипоксию (например, сердечная или легочная недостаточность, инфаркт миокарда, шок).
- Печеночная недостаточность, острая алкогольная интоксикация, алкоголизм.
- Почечная недостаточность или нарушение функции почек (клиренс креатинина Острые состояния, которые могут нарушить функцию почек (обезвоживание, острая инфекция, шок, внутрисосудистое введение рентгеноконтрастных средств).
- Лактация, диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома, повышенная чувствительность к метформину или его компонентам (табл. 3).
Таблица 3
Особые указания при приеме метформина
| Факторы риска | Профилактические рекомендации |
|---|---|
| Лактат-ацидоз | Риск можно снизить путем тщательного выявления факторов, которые могут повысить предрасположенность к лактатацидозу (плохо контролируемый СД, кетоз, длительное голодание, злоупотребление алкоголем, печеночная недостаточность, любое состояние, связанное с гипоксией) |
| Функция почек | Измерение креатинина до начала и во время лечения метформином (ежегодно у пациентов с нормальной функцией почек, 2-4 раза в год у пожилых пациентов и у людей с уровнем креатинина на верхней границе нормы) |
| Рентгеноконтрастные вещества | Отмена метформина до процедуры и в течение 48 ч. после нее при нормальной работе почек |
| Хирургические вмешательства | Отмена метформина за 48 ч. до операции под общей анестезией, возобновить прием не ранее 48 ч после нее |
| Дети и подростки | Подтвердить диагноз СД2 до начала терапии, тщательное наблюдение за ростом и половым созреванием, особая осторожность в возрасте 10-12 лет |
| Другие | Пациенты должны придерживаться диеты с ежедневным употреблением углеводов и питательных веществ, регулярный контроль СД. Контроль за гипогликемией при комбинации метформина с инсулином и ЛС, стимулирующими выработку инсулина |
Частота противопоказаний к назначению метформина, по данным разных авторов, существенно отличается. Так, по данным , представленным на рисунке 7, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) составляет 87% .
Одной из главных причин опасений при назначении метформина является риск развития лактатацидоза при наличии любых состояний, сопровождающихся гипоксией. Лактатацидоз является очень редким, но потенциально смертельным осложнением. Частота его составляет, по данным разных авторов, 3 случая на 100 000 пациенто-лет, леченных метформином.
Лактатацидоз клинически очень опасен. Исследование, проведенное Stacpool P.W. c соавт. , было выполнено путем обследования и лечения 126 пациентов, помещенных в отделение интенсивной терапии, имевших уровень лактата ≥5 ммоль/л, в артериальной крови РН ≥7,35 или дефицит оснований >6 ммоль/л. При госпитализации у 80% этих больных диагностирован циркуляторный шок. Сепсис, печеночная недостаточность и заболевания органов дыхания были главными факторами, приведшими к развитию лактатацидоза. Выживаемость через 24 часа составила 59%, через 3 дня – 41% и 17% через 30 дней.
Случаи лактатацидоза, ассоциированного с приемом бигуанидов, детально изучены. Достоверно установлено, что риск развития лактатацидоза при назначении Фенформина в 20 раз превышает таковой при использовании метформина. По этой причине использование Фенформина запрещено в большинстве стран мира, в том числе и в России. С целью предотвращения этого грозного осложнения необходимо тщательно обследовать больных до назначения препарата (см. выше).
По-прежнему важным и активно обсуждаемым остается вопрос о возможности применения метформина при хронической сердечной недостаточности (ХСН). К настоящему времени накоплен достаточно большой опыт, свидетельствующий о пользе использования метформина при лечении пациентов с СД2 и ХСН. Одним из подобных исследований является работа . Целью исследования стала оценка взаимосвязи между приемом метформина и клиническими исходами у пациентов с ХСН и СД2. При помощи баз данных по здравоохранению (Канада) обследовано 12 272 больных СД2, получавших сахароснижающие препараты с 1991 по 1996 г. Среди них было выявлено 1 833 пациента с ХСН. Монотерапию метформином получали 208, производные сульфонилмочевины (СМ) – 773 и комбинированную терапию – 852 человека. Средний возраст больных составил 72 года. Было 57% мужчин, средняя продолжительность наблюдения – 2,5 года. ХСН была впервые диагностирована при госпитализации, то есть в начале исследования. Длительность наблюдения составила 9 лет (1991 – 1999 гг.). Летальные исходы среди лиц, получавших: СМ – 404 (52%), метформин – 69 (33%), комбинированную терапию – 263 случая (31%). Смертность от всех причин спустя 1 год составила у лиц, получавших СМ, – 200 чел. (26%), у лиц, получавших метформин, – 29 чел. (14%), на комбинированной терапии – 97 (11%). Был сделан вывод о том, что метформин как в виде монотерапии, так и в составе комбинированной терапии связан с более низкой смертностью и заболеваемостью у пациентов с ХСН и СД2 по сравнению с СМ.
В Британское исследование 2010 г. были включены 8 404 пациента с впервые выявленным СД2 и впервые выявленной сердечной недостаточностью (период с 1988 по 2007 г). Проводился сравнительный анализ причин смерти в двух группах (по 1 633 случая смерти в каждой). Согласно полученным результатам сделан вывод, что при сравнении лиц, не получавших противодиабетических препаратов, использование метформина ассоциировало с более низким риском смертности по сравнению с другими антидиабетическими препаратами, включая даже такие потенциально неблагоприятные факторы, как плохой гликемический контроль, снижение функции почек, избыточный вес и артериальная гипертензия. Эти данные согласуются с предшествующими работами, в которых было показано, что у лиц с ХСН при использовании метформина отмечался более низкий риск смерти, чем у лиц, использовавших другие антидиабетические препараты.
Еще одним важным и весьма перспективным направлением в изучении свойств метформина является его антионкогенный эффект. Опубликован ряд клинических исследований, в которых было показано снижение роста онкологических заболеваний среди пациентов, применяющих метформин. Одно из них популяционное ретроспективное когортное исследование с использованием базы данных штата Саскачеван, Канада, 1995–2006 г. . Целью исследования было изучение смертности от рака и взаимосвязь с антидиабетической терапией при СД2. Обследовали 10 309 пациентов с СД2 с впервые назначенными метформином, производными сульфонилмочевины (СМ) и инсулином. Средний возраст больных составил 63,4±13,3 года, среди них было 55% мужчин. Метформин назначен 1 229 больным в виде монотерапии, СМ – 3 340 больным в виде монотерапии, комбинированная терапия – 5 740, 1 443 добавлен инсулин. Длительность наблюдения – 5,4±1,9 года.
Всего смертность от рака составила 4,9% (162 из 3 340) у лиц, получавших СМ, 3,5% (245 из 6 969) – метформин и 5,8% (84 из 1 443) – инсулин. Данные, представленные Bowker, демонстрируют двукратное увеличение частоты возникновения онкологических заболеваний в группе пациентов на инсулинотерапии относительно группы метформина 1,9 (95% ДИ 1,5-2,4, p<0,0001). В группе пациентов, находящихся на терапии препаратами СМ, риск возникновения раковых опухолей был также значительно выше показателей в группе метформина и составлял 1,3 (95% ДИ 1,1-1,6, p=0,012) .
Currie C.J. и соавт. также изучали риск развития злокачественных образований у больных СД2 в зависимости от вида проводимой терапии. В исследование было включено 62 809 пациентов с СД2 старше 40 лет, которые были разделены на четыре терапевтические группы: монотерапия метформином или СМ, комбинированная терапия метформином и СМ и инсулинотерапия. Группа пациентов, получающих инсулин, была разделена на подклассы: монотерапия инсулином гларгин, НПХ инсулином, двухфазным инсулином. Также оценивались данные о манифестации или прогрессировании за период лечения (инсулинотерапия с 2000 г.) любых злокачественных образований; отдельное внимание уделялось раку молочной железы, толстого кишечника, поджелудочной и предстательной желез.
При анализе полученных данных было выявлено, что в группе пациентов, получающих метформин, отмечалось значительное снижение риска развития рака толстого кишечника и поджелудочной железы (однако подобной закономерности не наблюдалось относительно рака предстательной и молочной желез). Редуцирование роста злокачественных клеток на фоне монотерапии метформином составило 0,54 (95% ДИ 0,43-0,66). Даже в случае добавления к любой сахароснижающей терапии метформина риск малигнизации снижался до 0,54 (95% ДИ 0,43-0,66).
Результаты и заключение
Монотерапия метформином была связана с наименьшим риском развития рака. Для сравнения относительный риск (ОР) составили:
- для метформина + СМ – 1,08;
- для монотерапии СМ – 1,36;
- при применении инсулина – 1,42;
- добавление метформина к инсулину – 0,54;
- по сравнению с метформином инсулинотерапия повышала риск колоректального рака (ОР 1,69) и рака поджелудочной железы (ОР 4,63);
- инсулинотерапия не влияла на риски рака простаты и молочной железы.
Одним из последних опубликованных исследований является исследование ZODIAC-16 (Zwolle Outpatient Diabetes project Integrating Available Care), завершенное в Нидерландах и опубликованное в 2010 г. . Целью исследования являлось изучение ассоциации между специфическим лечением СД2 и смертностью от рака. В данном случае изучали ассоциацию между использованием метформина и смертностью от рака в проспективной когорте. Набор пациентов проводился с 1998 по 1999 г. Было включено 1 353 пациента с СД2. Исследование завершено в 2009 г. Характеристика пациентов:
- на метформине – 289;
- без метформина – 1 064;
- средний возраст 67,8±11,7 лет;
- длительность СД – 6,0 лет;
- индекс массы тела (ИМТ) – 28,9±4,8 кг/м2;
- HbA1c – 7,5±1,2%;
- скорость клубочковой фильтрации (CКФ) – 73,9±28,1 мл/мин;
- инсулинотерапия – 16,5%;
- СМ – 55,0%;
- диета (только) – 13,0%;
- исключены лица с активными формами рака, когнитивными расстройствами и очень маленькой предполагаемой продолжительностью жизни.
При оценке через 9,6 года умерло всего 570 пациентов (42%). Из них 122 (21%) умерли от рака, среди них 26 (21%) от рака легких, 21 (17%) от рака абдоминальной локализации, 238 больных (41%) умерли от сердечно-сосудистых заболеваний. Причины смерти 541 (94%) больного известны. У пациентов, получавших метформин, в сравнении с пациентами, не получавшими метформина, ОР смертности от рака составил 0,43 (95% CL 0,230,80). ОР повышался при увеличении дозы метформина. При добавлении каждого грамма метформина ОР был 0,58 (0,95% CL 0,36-0,93).
Стоит упомянуть, что назначение метформина при синдроме поликистозных яичников, характеризующимся инсулинорезистентностью (ИР) и выступающим в качестве фактора риска развития рака тела матки, также способствует нивелированию возможной атипической гиперплазии эндометрия.
Безусловный интерес представляют исследования российских ученых, в которых бигуаниды наряду с гиполипидемическими препаратами и диетой назначались на длительный срок более чем 300 больным раком молочной железы и толстой кишки, подвергавшимся оперативному лечению. В итоге к 37 годам наблюдения было обнаружено повышение кумулятивной выживаемости, а также некоторое уменьшение частоты выявления первично-множественных опухолей и метахронных опухолей второй молочной железы .
Противоопухолевый эффект метформина
Очевидный противоопухолевый эффект метформина, скорее всего, связан с активацией циклической аденозин-монофосфат-зависимой протеинкиназы (АМФК (AMP-activated protein kinase)), которая контролирует обмен глюкозы и липидов. АМФК активирует путь АМФ/АТФ, играющий ключевую роль в энергетическом клеточном балансе за счет увеличения уровня АТФ. Активацию АМФК в здоровой клетке вызывают различные метаболические процессы, такие как: гипоксия, гипогликемия, оксидативный и гиперосмолярный стресс, что позволяет считать активацию АМФК адаптивным процессом, сохраняющим энергетические запасы в клетке. АМФК – это гетеротримерный белок, состоящий в отсутствии цАМФ из каталитической α- и регуляторных β- и γ-единиц (рис. 8).
Рис. 8. Схема активации АМФК
Известно, что многие метаболические эффекты метформина осуществляются в присутствии АМФК, в том числе ингибирование mTOR (mammalian target of rapamycin) с последующим восстановлением чувствительности клеток к инсулину и снижением гиперинсулинемии как фактора развития опухолей.
mTOR-киназы относятся к семейству фосфатидилинозитолкиназ (PIKK), их С-конец похож на каталитическую область фосфатидилинозитол-3-киназ (PI3K), а N-конец связывает комплекс FKBP12 (рапамицин). Многочисленные работы показали, что mTOR играет ключевую роль в клеточном росте и энергетическом метаболизме клетки. mTOR-сигналинг состоит из двух ветвей, каждая из которых содержит специфический комплекс (mTORC1 или mTORC2). Чувствительный к рапамицину mTORC1 регулирует несколько путей, определяющих размер клетки. Рапамицин-нечувствительный mTORC2 регулирует функции актинового скелета, определяя форму. Оба комплекса интегрируют различные сигналы для регуляции клеточного роста, главные из которых: ростовые факторы (инсулин/ИФР), энергетический статус, аминокислоты и стресс. Кроме того, mTOR регулирует многие аспекты клеточного метаболизма, в том числе биосинтез аминокислот, гомеостаз глюкозы, а также жировой обмен, играя существенную роль в адипогенезе и накоплении липидов. Таким образом, mTOR-киназа объединяет клеточные сигналы от факторов роста, питания и скорости метаболизма для регуляции синтеза белка и роста клеток.
Использование рапамицина, ингибитора mTOR и его производных при лечении некоторых онкологических заболеваний показало положительный эффект. В ходе проведения исследования среди больных раком предстательной железы были получены данные о наличии сильного антипролиферативного эффекта метформина. В данном случае воздействие препарата было связано в большей степени с замораживанием клеточного цикла на фазе G0\G1 и подавлением уровня циклина D1, то есть с угнетением клеточной пролиферации.
Активность фермента АМФК регулирует важный с биохимической точки зрения белок LKB1, известный как супрессор опухолевого роста. Утрата функции способствует формированию доброкачественных опухолей гамартом и некоторых типов рака легких и толстого кишечника. Для большинства таких опухолей характерны высокие уровни нерегулируемой активности белка mTOR. Механизм LKB1/АМФК обеспечивает молекулярную взаимосвязь между СД и раком. Метформин активизирует АМФК и воздействует на LKB1-зависимый туморогенез. Другой антионкогенный эффект метформина предположительно базируется на найденных в исследовании CD8+ T-лимфоцитов, которые были лишены фактора 6, ассоциированного с рецептором фактора некроза опухоли (TRAF6) и не способны генерировать Т-клетки памяти. Эта недостаточность была связана с дефектом окисления жирных кислот. Метформин восстанавливал как метаболический дефект, так и генерацию Т-клеток памяти.
Одним из актуальных направлений в изучении возможностей иного использования метформина являются работы, связанные с возможностью лечения неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Неалкогольная жировая болезнь печени – это распространенное хроническое заболевание печени, характеризующееся патологическим накоплением жировых капель, не связанное с употреблением алкоголя. НАЖБП является компонентом метаболического синдрома, СД2, ожирения. НАЖБП может в литературе обозначаться разными названиями: неалкогольная болезнь Лаэннека, гепатит «жирной печени», диабетический гепатит, алкоголь-подобное заболевание печени, неалкогольный стеатогепатит.
Стеатогепатит представляет собой стадию в развитии неалкогольной жировой болезни печени.
Диагноз «НАЖБП» ставится на основании бессимптомного повышения уровней аминотрансфераз, необъяснимого существования постоянной гепатомегалии, которая подтверждается при радиологическом исследовании при условии исключения всех других причин, приводящих к гепатомегалии (алкоголь, лекарства, недостаток белкового питания, ядовитые грибы, органические растворители и др.).
Единственным достоверным диагностическим критерием является биопсия печени. Именно отсутствием доступных неинвазивных методов диагностики объясняется небольшое количество работ, посвященных изучению патогенеза и эффективности лечения НАЖБП. Диагноз может быть подтвержден следующими лабораторными данными: повышение уровня Аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня Аланинаминотрансферазы (АЛТ), по вышение ферментов более чем в 4 раза. АЛТ>АСТ; щелочная фосфатаза повышается более чем в 2 раза по сравнению с нормой. Течение НАЖБП может быть доброкачественным и злокачественным. Во втором случае отмечается исход в цирроз и печеночную недостаточность или в гепатоцеллюлярную карциному.
Установлено, что ткани-мишени для препаратов, уменьшающих резистентность периферических тканей к инсулину, различны. Так, тиазолидиндионы (ТZD) действуют в основном на уровне мышечной и жировой ткани, а метформин в большей степени на уровне печени (рис. 9).
Рис. 9. Ткани-мишени для метформина и тиазолидиндионов
Поэтому для лечения НАЖБП в первую очередь целесообразно использовать метформин. Результаты использования метформина в ряде завершенных исследований у больных без СД представлены в таблице 4.
Таблица 4
Исследования эффективности Метформина у больных с НАЖБП
| Автор | N | Сравнение | Пациенты | Длительность | Печеночн. ферменты | Гистология |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Marchesini e.a. | 14 | нет | Взрослые Большинство без СД | 4 мес. | улучшение | Не оценивали |
| Nair e.a. | 15 | нет | Без СД | 12 мес. | улучшение | Улучшение воспал. |
| Uygun e.a. | 36 | Неэффективность диеты | Без СД | 6 мес. | улучшение | Улучшение воспал. |
| Bugianesi e.a. | 55 | Неэффективность диеты | Без СД | 12 мес. | улучшение | Улучшение стеатоза, воспал. и фиброза |
| Schwimmer e.a. | 10 | нет | Без СД | 6 мес. | улучшение | Не оценивали |
| Loomba e.a. | 14 | нет | Без СД | 48 нед. | улучшение | Улучшение стеатоза, воспал. |
| Nobili e.a. | 57 | антиоксиданты | Без СД | 24 мес. | Без изменений | Нет отличий |
В заключение необходимо подвести итог той огромной работе, которая уже выполнена, и представить перспективы, которые для метформина могут быть определены сегодня (табл. 5).
Таблица 5
Области применения метформина в настоящем и будущем
| Заболевание | Современная доказательная база по приему метформина | Терапевтический статус метформина | Перспективы применения |
|---|---|---|---|
| СД2 | 50 лет использования в Европе и более 10 лет применения в США | Рекомендован в качестве начальной терапии или в комбинации с другими ПСП или инсулином согласно современным рекомендациям по СД2 | Продолжить использовать в качестве основной терапии СД2 в т.ч. у детей и при прогрессировании СД. Разрабатываются новые лекарственные формы Изучается использование новых антидиабетических ЛС в комбинации с метформином |
| Профилактика СД | Доказанная эффективность в крупных рандомизированных исследованиях | В большинстве стран пока нет показания | Эффективность в профилактике СД и хороший профиль безопасности могут привести к использованию метформина у пациентов группы риска по СД |
| СПКЯ | Эффективность показана в многочисленных клинических исследованиях и мета-анализе | Показание не зарегистрировано. Рекомендован в руководстве по СПКЯ (NICE) совместно с кломифеном или в качестве препарата первой линии (ААСЕ) | Использование согласно рекомендациям по СПКЯ |
| Стеатоз печени и неалкогольный стеатогепатит | Первые рандомизированные исследования показали положительное влияние метформина при стеатозе печени/неалкогольном стеатогепатите | Показание не зарегистрировано. Особая осторожность при нарушении функции печени | Необходимо продолжить исследования, возможен дополнительный положительный эффект при сочетании СД2 и стеатоза печени/неалкогольного стеатогепатита |
| ВИЧ-ассоциированная липодистрофия | Рандомизированные исследования показали, что метформин снижает кардиометаболические факторы риска | Показание не зарегистрировано | Метформин может вносить свой вклад в коррекцию инсулинорезистентности и сочетанного кардиометаболического риска при ВИЧ-ассоциированной липодистрофии |
| Рак | Обсервационные исследования показали противоопухолевое действие метформина | Лечение или профилактика рака, как показание, не зарегистрированы | Необходимо продолжить исследования, возможно дополнительный противоопухолевый эффект может улучшить исходы терапии метформином |
В ближайшее время в клинической практике в России появится новая лекарственная форма метформина – Глюкофаж® Лонг (рис. 10).
Рис. 10. Метформин медленного высвобождения, назначаемый один раз в сутки. Диффузионная система GelShield
Данная форма препарата продленного действия предназначена для преодоления таких побочных действий, как расстройства функции желудочно-кишечного тракта, упрощения схемы приема препарата для лиц пожилого возраста, для повышения комплаентности и сохранения эффективности проводимого лечения. Данный препарат уже с успехом применяется вЕвропейских странах и включен в качестве стартовой терапии в клинические рекомендации ряда стран. Препарат прошел испытания в международных многоцентровых исследованиях идоказал свою эффективность и безопасность.
В заключение необходимо подчеркнуть, что метформин является одним из старейших препаратов, и многие его свойства достаточно хорошо изучены, однако данный препарат по праву занимает сегодня лидирующую позицию в лечении СД2. Клинические исследования продолжаются, и, возможно, будут открыты многие новые полезные его свойства.
Литература
Метформин (англ. metformin ) - гипогликемический (сахароснижающий) препарат класса бигуанидов для лечения сахарного диабета 2-го типа, особенно у пациентов с избыточным весом, а также для лечения ожирения у больных диабетом 2-го типа.
Метформин - химическое соединение
Метформин, как химическое вещество, представляет собой N,N-диметилимиддикарбоимид диамид. Эмпирическая формула метформина - C 4 H 11 N 5 . Молекулярная масса 129,164 г/моль.
Метформин - лекарственный препарат
Метформин - международное непатентованное наименование (МНН) лекарственного средства. По фармакологическому указателю метформин относится к группе «Гипогликемические синтетические и другие средства». По АТХ метформин входит в группу «A10 Средства для лечения сахарного диабета » и имеет код A10BA02.Метформин используется в составе различных комбинированных гипоглимических препаратов для приёма внутрь. Ряду комбинаций присвоены отдельные коды АТХ:
Показания к применению метформина
Метформин показан при сахарном диабете (в том числе сочетанном с ожирением):- инсулиннезависимом (типа 2), в том числе у пациентов с излишним весом и отсутствии эффекта от лечения за счет изменения диеты
- инсулинзависимом (типа 1), в качестве дополнения к инсулину, в целях предотвращения увеличения ожирения
*Pharmacologic Therapy for Type 2 Diabetes: Synopsis of the 2017 American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes // Ann Intern Med. 2017, DOI: 10.7326/M16-2937 .
Показания к применению метформина при лечении ожирения
Всемирная гастроэнтерологическая организация включает метформин в перечень лекарств, применяемых при лечении ожирения пациентов с индексом массы тела не менее 27 кг/м 2 (ВГО. Ожирение. Практические рекомендации):- больных с ожирением и диабетом
- женщин с ожирением и поликистозом яичников
- больных с ожирением, получающих антипсихотические средства, приводящие к инсулинрезистентности
Порядок приема метформина и дозы
Метформин принимают во время или после еды внутрь, несколько раз в сутки. Доза подбирается в зависимости от уровня глюкозы в крови и с учетом того, получает пациент инсулин или нет.
Если больной не получает инсулин, в качестве начальной дозы в первые 3 дня принимают по 500 мг метформина 3 раза в сутки или по 1 г 2 раза в сутки. Следующие 10 дней - по 1 г метформина 3 раза в сутки. Далее дозу назначают исходя из уровня глюкозы в крови и в моче. Поддерживающая доза составляет 100-200 мг в сутки.
Побочные эффекты метформина
Побочные эффекты при терапии метформином: металлический привкус во рту, анорексия, диарея , тошнота , рвота , метеоризм , боль в животе , снижающаяся при приёме во время еды, сыпь, дерматит, лактатный ацидоз (редко).Метформин опасен для пациентов с высоким уровнем креатинина
Метформин рекомендуется в качестве первой линии лечения для пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Однако он противопоказан больным с нарушениями функции почек из-за возможного риска лактоацидоза. Метформин следует использовать с осторожностью при лечении пациентов с хроническим заболеванием почек легкой или умеренной степени тяжести. Прием метформина у больных сахарным диабетом 2 типа и концентрация креатинина в сыворотке крови свыше 530 мкмоль/л связаны со значительным повышением риска смертности по любым причинам по сравнению с риском смертности у пациентов, не принимающих метформин (Hung S-C, Chang Y-K, Liu J-S, et al. Metformin use and mortality in patients with advanced chronic kidney disease: national, retrospective, observational, cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol 2015;3:605–14).Профессиональные медицинские публикации, касающиеся вопросов применения метформина
- Полунина Т.Е. Патология желудочно-кишечного тракта при сахарном диабете // Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология. 2011. №5. С. 36–42 .